第55章 篇·从“他汀依赖”到精准突破：高血脂新药改写治疗格局？（2/2）
动脉粥样硬化性心血管疾病（AScVd）已成为全球致死致残的首要原因，而高血脂（尤其是低密度脂蛋白胆固醇升高）是其核心驱动因素[1]。他汀类药物通过抑制hG-A还原酶降低LdL-c，显着降低AScVd风险，但其在混合型血脂异常、家族性高脂血症及他汀不耐受人群中存在未被满足的需求[2]。随着分子生物学与制药技术的发展，靶向脂蛋白代谢关键靶点的新型药物不断涌现，从RNA干扰到口服环肽，从单纯降脂到多靶点护心，高血脂治疗正迈向精准化时代。本文聚焦近年来国外研发的新型药物，综述其作用机制、临床研究进展及应用前景，为临床实践与科研创新提供思路。
1小干扰RNA类药物：靶向沉默驱动血脂异常的关键基因
小干扰RNA（siRNA）通过特异性降解靶基因RNA，实现蛋白表达的长效抑制，为单基因或特定通路异常导致的高血脂提供精准治疗方案。
1.1Solbsiran：ANGptL3靶向调控改善混合型血脂异常
血管生成素样蛋白3（ANGptL3）通过抑制脂蛋白脂酶（LpL）活性，参与甘油三酯（tG）和LdL-c代谢调控，其功能获得性突变可导致家族性高脂血症[3]。Solbsiran是一种GalNAc偶联的siRNA，通过肝脏靶向递送沉默ANGptL3基因。pRoLoNG-ANG3II期试验纳入205例接受中等\/高强度他汀治疗的混合型血脂异常患者，结果显示400g剂量组治疗180天时，载脂蛋白b降低14.3%，tG降低50.3%，LdL-c降低16.8%，非hdL-c降低25.5%，且未发生严重不良反应[4]。该研究证实，Solbsiran可在他汀基础上进一步改善多组分血脂异常，尤其适用于tG与LdL-c双重升高的难治性患者。
1.2plozasiran：载脂蛋白c-III沉默拯救家族性乳糜微粒血症综合征
家族性乳糜微粒血症综合征（FcS）由LpL功能缺陷或载脂蛋白c-III（Apoc-III）异常导致，表现为严重高甘油三酯血症（tG＞10ol\/L）及反复急性胰腺炎[5]。plozasiran通过沉默Apoc-IIIRNA，减少其对LpL的抑制作用。pALISAdEIII期试验中，25g与50gplozasiran组治疗10个月后，tG中位数分别降低80%和78%，显着优于安慰剂组的17%（p＜0.001），且急性胰腺炎发生率降低，安全性良好[6]。这表明plozasiran是FcS患者的首个靶向治疗药物，填补了该领域的治疗空白。
2新型注射类药物：从降脂到心血管结局的全面保护
注射制剂通过优化递送方式或作用靶点，在强化降脂的同时，聚焦心血管高危人群的事件预防。
2.1cSL112：ApoA-I输注增强胆固醇逆转运
载脂蛋白A-I（ApoA-I）是hdL的主要成分，介导胆固醇逆转运（Rct），具有抗炎、稳定斑块作用[7]。cSL112是富含ApoA-I的血浆制剂，通过增强Rct减少斑块脂质负荷。AEGIS-IIIII期试验纳入急性心梗合并多支病变患者，虽90天主要复合终点无显着差异，但亚组分析显示基线LdL-c＞100g\/dl的高血脂患者，cSL112组1年主要心血管不良事件（AcE）风险低于安慰剂组（3.4%vs.3.9%），1型心梗发生率降低[8]。提示其在高血脂合并急性冠脉综合征患者中可能存在心血管保护价值。
2.2依洛尤单抗在肥胖人群中的疗效差异化
pcSK9抑制剂通过阻止LdL受体降解降低LdL-c，依洛尤单抗已被证实可降低AScVd风险[9]。FoURIER试验亚组分析显示，安慰剂组AcE风险随bI升高而增加；依洛尤单抗治疗的bI≥35kg\/2患者LdL-c降幅达53%，bI＞30kg\/2患者AcE风险降低更显着[10]。这提示肥胖（尤其是2-3级肥胖）的AScVd患者可能从依洛尤单抗中获益更多，为体重相关血脂异常提供优化策略。
3口服类创新药物：提升依从性的便捷化治疗
口服药物通过突破生物利用度瓶颈，为需长期治疗的患者提供更便捷的选择，尤其关注他汀不耐受人群。
3.1Enlicitide（K-0616）：口服pcSK9抑制的突破性进展
pcSK9抑制剂传统为注射剂型，患者依从性受限。Enlicitide是一种口服环肽类pcSK9抑制剂，通过模拟抗体结合域抑制pcSK9与LdL受体的相互作用。RALreefheFh和RALreefAddon两项III期试验证实，其在杂合子家族性高胆固醇血症（heFh）及他汀治疗不达标的患者中显着降低LdL-c，且安全性良好[11]。作为全球首个III期成功的口服pcSK9抑制剂，它有望颠覆传统给药模式，解决注射恐惧导致的治疗中断问题。
3.2贝派地酸：AcL抑制为他汀不耐受者兜底
Atp-柠檬酸裂解酶（AcL）是胆固醇合成上游关键酶，贝派地酸通过抑制AcL减少胆固醇生成，与他汀无交叉不良反应[12]。cLEAR系列研究显示：他汀不耐受者单用贝派地酸可降低LdL-c21.4%，联合依折麦布降幅达28.5%；他汀基础上联合治疗可进一步降低LdL-c17.4%-18.1%[13-15]。cLEAR-outes试验更证实其可降低他汀不耐受高危患者的AcE风险，成为该人群的重要替代方案。
4他汀类药物的基石地位与新型药物的协同价值
他汀类药物仍是高血脂一线治疗：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等通过抑制hG-A还原酶，降低LdL-c30%-50%，显着降低AScVd一级及二级预防风险[16]。但其肌肉毒性（发生率约5%-10%）、肝功能异常及他汀不耐受问题客观存在[17]。新型药物并非替代他汀，而是形成互补：Solbsiran与贝派地酸用于他汀加量不达标者；plozasiran专攻FcS等罕见病；Enlicitide提升pcSK9抑制剂的可及性；依洛尤单抗强化肥胖高危人群保护。临床需结合患者血脂谱、合并症、耐受性及经济因素，制定个体化方案。
5挑战与展望
新型药物虽展现优势，但仍面临挑战：siRNA药物长期安全性（如免疫原性）需长期随访；口服pcSK9抑制剂的长期心血管结局数据待补充；罕见病药物高昂成本可能限制普及。未来研究应聚焦：1多靶点联合治疗的协同效应；2基于基因检测的精准选药；3真实世界疗效与安全性验证。随着技术进步，长效化（半年\/年度给药）、多靶点（同时调控LdL-c与tG）、低成本化将成为研发方向，推动高血脂治疗从“达标管理”迈向“结局改善”。
结论
小干扰RNA、新型注射及口服创新药物的研发，为高血脂治疗提供了多元化策略。Solbsiran、plozasiran实现了血脂异常的精准靶向调控，cSL112、依洛尤单抗拓展了心血管保护的边界，Enlicitide、贝派地酸解决了依从性与耐受性难题。在他汀类药物基础上，结合患者个体特征合理选用新型药物，将显着提升血脂控制率，降低心血管风险。未来需通过更多临床转化研究，推动这些创新疗法从“试验数据”走向“临床常规”，最终实现高血脂管理的精准化与全程化。
参考文献（略）
——仅供参考。